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东突厥常年南下袭击中原，唐初北方割据政权纷纷联笼突厥抗唐， 是唐建国初期一大边害。高祖太宗积极抵御， 贞观三年（629年）遣李靖、李勣二将分路征讨，次年降服东突厥， 小可汗突利可汗投降，大可汗颉利可汗被俘，东突厥汗国覆亡。 大量突厥人迁到长安，太宗将降众左右安置在灵武至幽州地区， 设羁縻府管辖。东突厥的灭亡与归顺震动了西突厥与西域各国， 一些西域小国纷纷改投唐朝，尊称唐太宗为“天可汗”。西突厥西抵波斯， 北并疏勒，控制了丝绸之路。唐于640年攻克高昌城（新疆吐鲁番东南）， 设安西都护府。647年平定焉耆，648年平定龟兹，安西都护府迁至龟兹， 统管于阗、高昌、焉耆、龟兹四镇。唐高宗显庆二年（公元657年）， 苏定方、萧嗣业大败西突厥。西突厥最终在唐军数次打击下覆亡， 即唐与突厥的战争。西域至此成为唐朝的势力范围， 期间唐军与当时另一大帝国大食开始交往。不过随着时间转移， 天宝十载（751年），唐朝在与大食国阿拔斯王朝的怛罗斯战役中失败， 安史之乱后，唐朝势力也基本退出了中亚地区。
东突厥灭亡后，常年臣服突厥的回纥又受到了薛延陀的控制。 646年，唐联合回纥击溃薛延陀。唐高宗永淳二年（682年）， 阿史那骨咄禄在蒙古高原称汗，东突厥复国（史称后突厥）， 后契丹人也投诚后突厥并与其狼狈为奸，并把牙帐设在阴山一带。 后突厥连年入侵北部边疆一直困扰武则天。武后试图通过册封、 和亲的手段试图改善突厥人与契丹人的关系，但是一直未能成功。 直到唐玄宗天宝三载（744年）唐与回纥联军灭亡后突厥，回纥建国。 贞元五年（790年）勒令唐朝对其更名回鹘。回鹘与唐朝关系一直比较良好， 但在安史之乱期间曾趁机敲诈勒索唐朝，并再联合唐军攻入洛阳城之后， 大肆烧杀掳掠。直到唐文宗开成五年（840年），回鹘因为统治无道而最终被黠戛斯所灭。 被迫迁徒，有的南迁至塞内或近塞投靠契丹，有的西迁至甘州（甘州回鹘）、 西州（高昌回鹘）、龟兹（龟兹回鹘）、葱岭融入葛逻禄（可汗王朝）。
吐谷浑乃慕容鲜卑支系，五胡十六国时期西迁至青藏高原东北端， 并在329年立国，使用晋制，且由于特殊的地缘关系一直摇摆在与东晋、 南朝和五胡十六国时的西北强国之间。曾在隋大业五年（609年）被隋军占领， 隋末战争时复国。吐谷浑因夹处于吐蕃和唐两大势力之间， 又与吐蕃同处青藏高原这一特殊地缘上，早年慕容伏允采取亲蕃疏唐的外交政策。 唐太宗几进召见未能成功，634年开始派兵西征，次年，大将李靖击败吐谷浑， 亲唐的慕容顺继位并对唐称臣。死后，子慕容诺曷钵继位，唐遣送弘化公主和亲。 663年吐蕃灭吐谷浑，诺曷钵率众迁至唐安乐州（宁夏中宁东南）。